El misterio de la materia oscura del genoma humano (2023)

Cuando el esfuerzo de 13 años para secuenciar todo el "libro de la vida" codificado dentro del genoma humano se declaró "completo" en abril de 2003, había grandes expectativas. Se esperaba que el Proyecto Genoma Humano, a un costo de alrededor$ 3 mil millones(2.500 millones de libras esterlinas), produciría tratamientos para enfermedades crónicas y arrojaría luz sobre todo lo que está genéticamente determinado en nuestras vidas.

Pero incluso mientras se celebraban las conferencias de prensa para anunciar el triunfo de esta nueva era de comprensión biológica, este manual de instrucciones para la vida humana ya había arrojado una sorpresa inesperada.

En ese momento, elcreencia predominante era que la gran mayoría del genoma humanoconsistiría en instrucciones para fabricar proteínas, los componentes básicos de todos los organismos vivos que realizan una desconcertante variedad de funciones dentro y entre nuestras células. Con más de 200 tipos diferentes de células en el cuerpo humano, parecía tener sentido que cada una necesitaría sus propios genes para llevar a cabo las funciones necesarias. Se pensaba que la aparición de conjuntos únicos de proteínas había sido vital en la evolución de nuestra especie y nuestros poderes cognitivos. (Somos, después de todo, la única especie capaz desecuenciando nuestro propio genoma.)

De humanos y gusanos

En cambio, se supo quemenos del 2%deltres mil millones de letrasdel genoma humano están dedicados a las proteínas. Solo se encontró que existían alrededor de 20,000 genes codificadores de proteínas distintos en las largas líneas de moléculas conocidas como pares de bases que forman nuestras secuencias de ADN. Los genetistas se sorprendieron al descubrir que los humanos tienen un número similar de genes productores de proteínas que algunas de las criaturas más simples del planeta. De repente, el mundo científico se enfrentó a una verdad incómoda: ¿quizás gran parte de nuestra comprensión de lo que nos hace humanos estaba realmente equivocada?

"Solo recuerdo el impacto increíble", dice Samir Ounzain, biólogo molecular y director ejecutivo de una compañía llamada Haya Therapeutics, que intenta utilizar nuestra comprensión de la genética humana para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras enfermedades crónicas. "Ese fue el momento en que la gente comenzó a preguntarse, '¿tal vez tenemos una conceptualización incorrecta de la biología?'".

Elel 98% restante de nuestro ADNse conoció como materia oscura, oel genoma oscuro, un misterioso revoltijo de letras sin un significado o propósito obvio. Inicialmente, algunos genetistas sugirieron que el genoma oscuro erasimplemente ADN basurao el basurero de la evolución humana: los restos de genes rotos que habían dejado de ser relevantes hacía mucho tiempo.

Sin embargo, para otros, siempre fue obvio que el genoma oscuro eracrucial para nuestra comprensión de la humanidad. "La evolución no tolera en absoluto la basura", dice Kári Stefánsson, directora ejecutiva de la compañía islandesa deCODE genetics, que ha secuenciado más genomas completos que cualquier otra institución en el mundo. "Debe haber una razón evolutiva para mantener el tamaño del genoma".

Ahora, dos décadas después, tenemos los primeros indicios del papel del genoma oscuro. Su función principalparece serregulando el proceso de decodificación, o expresión, de genes productores de proteínas.Ayuda a controlarcómo se comportan nuestros genes en respuesta a todas las presiones ambientales que nuestros cuerpos enfrentan a lo largo de nuestras vidas, desde la dieta hasta el estrés, la contaminación, el ejercicio y cuánto dormimos, un campo conocido como epigenética.

Aunque el Proyecto del Genoma Humano se 'completó' hace 20 años, rápidamente quedó claro que faltaba gran parte de la información contenida en nuestro ADN (Crédito: Alamy)

Ounzain dice que le gusta pensar en las proteínas como los componentes de hardware de la vida, mientras que el genoma oscuro es el software que procesa y responde a la información externa. Como resultado, cuanto más aprendemos sobre el genoma oscuro, más entendemos la complejidad humana y cómo nos convertimos en quienes somos.

"Si piensas en nosotros como una especie, somos maestros adaptadores al medio ambiente en todos los niveles", dice Ounzain. "Y esa adaptación es el procesamiento de la información. Cuando regresas a la pregunta de qué nos hace diferentes a una mosca o un gusano, nos damos cuenta cada vez más de que las respuestas se encuentran en el genoma oscuro".

Los transposones y nuestro pasado evolutivo

Cuando los científicos comenzaron a examinar el libro de la vida a mediados de la década de 2000, uno de los mayores desafíos fue que las regiones del genoma humano que no codifican proteínas parecían estar plagadas de secuencias de ADN repetitivas conocidas comotransposones.Estas secuencias repetitivas son tan ubicuas que comprendencasi la mitad del genomaen todos los mamíferos vivos.

"Incluso ensamblar el primer genoma humano se hizo más problemático por la presencia de estas secuencias repetitivas", dice Jef Boeke, quien dirige el Proyecto de Materia Oscura en la Universidad Langone de Nueva York, un centro médico académico en la ciudad de Nueva York. "Simplemente analizar cualquier tipo de secuencia es mucho más fácil si se trata de una secuencia única".

Inicialmente, los transposones fueron ignorados por los genetistas. La mayoría de los estudios genéticos optan por centrarse exclusivamente en el exoma, la pequeña región del genoma que codifica proteínas. Pero durante la última década, el surgimiento de tecnologías de secuenciación de ADN más sofisticadas ha permitido a los genetistas estudiar el genoma oscuro con mayor detalle que nunca.un experimento, donde los investigadores eliminaron un fragmento de transposón específico en ratones que provocó que la mitad de las crías del animal murieran antes de nacer, ilustró que algunas secuencias de transposones pueden ser críticas para nuestra supervivencia.

Quizás la mejor explicación de por qué existen los transposones en nuestros genomas podría ser que son extremadamente antiguos y se remontan a las primeras formas de vida, dice Boeke. Otros científicos han sugerido que provienen de virus que han invadido nuestro ADN a lo largo de la historia humana, antes de ser reutilizados gradualmente en el cuerpo para conferir algún propósito útil.

"La mayoría de las veces, los transposones son patógenos que nos infectan y pueden infectar células en la línea germinal, el tipo de células que pasamos a la próxima generación", dice Dirk Hockemeyer, profesor asistente de biología celular en la Universidad de California. Berkeley. "Entonces pueden heredarse y conducir a la integración estable en el genoma".

Boeke describe el genoma oscuro actuando como un registro fósil viviente de alteraciones cruciales en nuestro ADN que ocurrieron hace mucho tiempo en la historia antigua. Uno de los elementos más fascinantes de los transposones es que pueden moverse de una parte del genoma a otra, un comportamiento que les da su nombre, creando o revirtiendo mutaciones en los genes, a veces con consecuencias dramáticas.

Elmovimiento de un transposónen un gen diferente puede haber sido responsable de la pérdida de la cola en la familia de los grandes simios, lo que llevó a nuestra especie a desarrollar la capacidad de caminar erguida. "Aquí tienes esta cosa única que sucedió y que tuvo un gran efecto en la evolución, dando lugar a todo un linaje de grandes simios, incluidos nosotros", dice Boeke.

Pero así como nuestra creciente comprensión del genoma oscuro está explicando más sobre la evolución, también puede arrojar nueva luz sobre por qué surgen las enfermedades. Ounzain señala que si observa los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que buscan variaciones genéticas entre un gran número de personas para identificar a las personas vinculadas a enfermedades, la gran mayoría vinculadas a enfermedades crónicas como el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades cardíacas son no en las regiones codificantes de proteínas, sino en el genoma oscuro.

El genoma oscuro y la enfermedad

Panay en Filipinas es mejor conocido por sus relucientes arenas blancas y una afluencia regular de turistas, pero este entorno idílico esconde un trágico secreto. La isla tiene el mayor número de casos en el mundo de un trastorno del movimiento incurable llamadoDistonía ligada al cromosoma X Parkinsonismo (XDP). Al igual que la enfermedad de Parkinson, las personas con XDP desarrollan una variedad de síntomas que afectan su capacidad para caminar, así como su capacidad para responder rápidamente a diversas situaciones.

Desde que XDP se descubrió por primera vez en la década de 1970, solo se ha encontrado en personas de ascendencia filipina, algo que durante mucho tiempo había sido un misterio hasta que los genetistas descubrieron que todos estos individuos tienen el mismovariante única de un gen llamado TAF1. El inicio de los síntomasparece ser impulsadopor un transposón en el medio del gen, que es capaz de regular su función de una manera que causa daño al cuerpo con el tiempo. Se cree que esta variante genética surgió por primera vez hace unos 2000 años, antes de transmitirse y establecerse en la población.

"El gen TAF1 es un gen esencial, lo que significa que es necesario para el crecimiento y la multiplicación de todos los tipos de células", dice Boeke. "Cuando modificas su expresión, obtienes este defecto muy específico que se manifiesta como esta horrible forma de parkinsonismo".

Este es un ejemplo simple de cómo algunas secuencias de ADN en el genoma oscuro pueden controlar la función de varios genes, ya sea activando o reprimiendo el proceso de convertir la información genética en proteínas en respuesta a señales ambientales.

Cómo tus genes dan forma a quién eres

El genoma oscuro también proporciona instrucciones para la formación de varios tipos de moléculas,conocidos como ARN no codificantes, que pueden tener varias funciones que van desde ayudar a ensamblar proteínas, bloquear el proceso de producción de proteínas o ayudar a regular la actividad de los genes. "Los ARN producidos por el genoma oscuro actúan como directores de orquesta, dirigiendo cómo responde su ADN al medio ambiente", dice Ounzain.

Son estos ARN no codificantes los que ahora se ven cada vez más como el vínculo entre el genoma oscuro y varias enfermedades crónicas. La idea es que si constantemente le damos al genoma oscuro las señales equivocadas, por ejemplo, a través de un estilo de vida de tabaquismo, mala alimentación e inactividad, las moléculas de ARN que produce pueden enviar al cuerpo a un estado de enfermedad, alterando la actividad de los genes de una manera que aumenta la inflamación en el cuerpo o promueve la muerte celular. Se piensa queciertos ARN no codificantespuede aumentar la actividad o desactivar un gen llamado p53, que normalmente actúa para prevenir la formación de tumores. En enfermedades complejas como la esquizofrenia o la depresión, toda una cacofonía de ARN no codificantes puede estar actuando en sincronía para disminuir o aumentar la expresión de ciertos genes.

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Pero nuestra creciente apreciación de la importancia del genoma oscuro ya está conduciendo a nuevos enfoques para el tratamiento de estas enfermedades. Si bien la industria del desarrollo de fármacos generalmente se ha obsesionado con las proteínas objetivo, algunos se están dando cuenta de que puede resultar más efectivo tratar de interrumpir los ARN no codificantes que controlan los genes a cargo de estos procesos.

Más allá del genoma

En el campo de las vacunas contra el cáncer, donde las empresas realizan la secuenciación del ADN en la muestra del tumor de un paciente para tratar de identificar un objetivo adecuado para que el sistema inmunitario ataque, la mayoría de los enfoques se han centrado solo en las regiones codificantes de proteínas del genoma. Sin embargo, la biotecnología alemana CureVac es pionera en un enfoque en el que también analizan las regiones codificantes que no son proteínas con la esperanza de encontrar un objetivo que pueda interrumpir el cáncer en su origen.

La compañía de Ounzain, Haya Therapeutics, actualmente está llevando a cabo un programa de desarrollo de fármacos dirigido a una serie de ARN no codificantes que impulsan la formación de tejido cicatricial, o fibrosis, en el corazón, un proceso que puede provocar insuficiencia cardíaca. Una de las esperanzas es que este enfoque pueda minimizar los efectos secundarios que vienen con muchos medicamentos comunes.

"El problema con las proteínas farmacológicas es que solo hay unas 20 000 en el cuerpo, y la mayoría de ellas se expresan en muchas células y vías diferentes que no están relacionadas con la enfermedad", dice Ounzain. "Pero el genoma oscuro es exquisitamente específico en su actividad. Hay ARN no codificantes que regulan la fibrosis solo en el corazón, por lo que al drogarlos, tienes una medicina potencialmente muy segura".

las incógnitas

Al mismo tiempo, parte de la emoción debe atenuarse por el hecho de que apenas hemos arañado la superficie en términos de comprensión de cómo funciona el genoma oscuro. Sabemos muy poco sobre lo que los genetistas describen como las reglas básicas: ¿cómo se comunican entre sí estas secuencias codificantes que no son proteínas para regular la actividad de los genes? ¿Y cómo se manifiestan exactamente estas complejas redes de interacciones durante largos períodos de tiempo en rasgos de enfermedades, como la neurodegeneración que se observa en el Alzheimer?

Las vacunas y los medicamentos que se dirigen al genoma oscuro podrían ofrecer una nueva forma de tratar el cáncer y otras enfermedades (Crédito: Alamy)

"Estamos apenas en el comienzo en este momento", dice Hockemeyer. "Los próximos 15 a 20 años serán todo eso: identificar comportamientos específicos en las células que podrían conducir a enfermedades y luego tratar de identificar las partes del genoma oscuro que podrían estar involucradas en la modificación de estos comportamientos. Pero ahora tenemos herramientas para investigar en esto, que no teníamos antes".

Una de esas herramientas es la edición de genes. Boeke y su equipo actualmente están tratando de aprender más sobre cómo se desarrollan los síntomas de XDP al replicar la inserción del transposón del gen TAF1 en ratones. En el futuro, una versión más ambiciosa de este proyecto podría intentar comprender cómo las secuencias de ADN que no codifican proteínas regulan los genes construyendo fragmentos de ADN sintético desde cero y trasplantándolos a células de ratón.

"Ahora estamos involucrados en al menos dos proyectos en los que tomamos una gran cantidad de ADN que no hace nada, y luego tratamos de instalar todos estos elementos en él", dice Boeke. "Colocamos un gen allí, colocamos una secuencia no codificante justo delante de él, y otra lejos, y vemos cómo se comporta este gen ahora. Ahora tenemos las herramientas para construir fragmentos del genoma oscuro de abajo hacia arriba. y trata de entenderlo".

Hockemeyer predice que a medida que aprendamos más, el libro genético de la vida seguirá arrojando sorpresas inesperadas, tal como sucedió cuando se secuenció el primer genoma hace 20 años.

"Hay muchas preguntas", dice. "¿Nuestro genoma sigue evolucionando con el tiempo? ¿Seremos capaces de decodificarlo por completo? Todavía estamos en este espacio oscuro y abierto en el que nos estamos aventurando, y hay muchos descubrimientos realmente geniales por hacer".

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